Kampf der Resistenz

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Die Weltgesundheitsorganisation befürchtet ein post-antibiotisches Zeitalter ohne Waffen gegen Infektionen. Wie gehen wir damit um? Neue Mittel allein reichen nicht.

Axel Nierhaus beschleicht ein ungutes Gefühl, eine Mischung aus Sorge und Hilflosigkeit. Es breitet sich immer dann aus, wenn sich wieder die Fälle von hartnäckigen Lungen- oder Harnwegsentzündungen mehren. Nierhaus ist Oberarzt in Deutschlands größter Klinik für Intensivmedizin am Universitätsklinikum Eppendorf in Hamburg. Vor einigen Zimmern steht in großen Lettern das Wort Isolation. Ärzte und Pfleger dürfen sie nur mit Mundschutz, Handschuhen und Ganzkörperkittel betreten. Denn hinter ihren Türen beginnt ein unheimliches Reich. Die Patienten sind von Bakterien befallen, gegen die kaum noch ein Mittel hilft. Sie verkleben die Lungen der Betroffenen oder überschwemmen ihr Blut.

Blutvergiftung nennt das der Volksmund, von Sepsis sprechen die Mediziner. Früher konnte Nierhaus zur Behandlung aus einem großen Arsenal an Antibiotika schöpfen. Doch mittlerweile versagen immer mehr Mittel, weil die Keime resistent gegen sie geworden sind. Mit 60.000 Todesfällen jährlich rangiert die Sepsis in der Statistik für Todesursachen in Deutschland an dritter Stelle hinter Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs. "Befallen die Bakterien auch Organe oder fällt der Blutdruck in den Keller, stirbt mehr als die Hälfte der Sepsis-Patienten", sagt Nierhaus. Dann kann er nur noch hilflos zusehen.

Die Lage spitzt sich zu. Allein in Europa fallen Jahr für Jahr etwa 25.000 Menschen den wehrhaften Bakterien zum Opfer. Auf der Frühgeborenenstation im Klinikum Bremen-Mitte starben 2011 und 2012 insgesamt fünf Babys an einem multiresistenten Durchfallkeim. Vor zwei Jahren schleppten britische Frauen nach Schönheitsoperationen in Indien beängstigende Bakterien nach Europa ein. Ein mutiertes Enzym verschafft ihnen eine nahezu komplette Resistenz gegen Antibiotika.

Am Robert-Koch-Institut (RKI) in Berlin verzeichnen Forscher zudem mit Unbehagen, dass auch längst vergessene Seuchen wieder auf dem Vormarsch sind. Erkrankten 2003 noch sieben von 100.000 Einwohnern an Tripper, sind es jetzt mehr als doppelt so viele. Die Dunkelziffer schätzt das RKI noch einmal so hoch. Auch gegen diese Krankheiten sind Ärzte zunehmend machtlos. Noch vor einigen Jahren gehörte Penicillin zur Standardtherapie gegen Tripper. Jetzt versagt es bei etwa 80 Prozent der Keime. Für Tetracyclin liegt der Anteil bei mehr als 70 Prozent. Inzwischen müssen Ärzte auf Notfall-Antibiotika zurückgreifen, die eigentlich nur für besonders schwere Infektionen gedacht sind.

Für die Weltgesundheitsorganisation (WHO) steht damit die globale öffentliche Gesundheit auf dem Spiel. "Auch gewöhnliche Infektionen und kleine Wunden, die jahrzehntelang behandelbar waren, könnten für Menschen wieder zur tödlichen Gefahr werden", prophezeite der stellvertretende WHO-Direktor Keiji Fukuda im April 2014. Am schlimmsten sieht es in Indien aus. Dort starben 2013 rund 58.000 Babys an resistenten Erregern. Die Welt steuere sehenden Auges in ein post-antibiotisches Zeitalter, warnte Fukuda.

So weit, so schlecht. Doch abseits dieser Öffentlichkeit zeichnet sich eine Gegenoffensive ab. Der Notstand scheint den Erfindergeist der Pharmabranche neu zu wecken. Lange vernachlässigte sie die Antibiotikaforschung, weil mit den Bakterienkillern kein Geld mehr zu verdienen war. Preiswerte Präparate, die nicht mehr unter Patentschutz standen, erfüllten ihren Job sehr gut. Doch diese Zeiten sind offensichtlich passé. Der Bedarf an neuen Antibiotika ist so groß, dass das Unternehmen Roche Anfang letzten Jahres eine neue Antibiotika-Forschungsabteilung schuf. Die für die Branche beste Nachricht aber kam wohl von der US-Firma Cubist. 2014 setzte die mit ihrem Blockbuster-Mittel Cubicin gegen MRSA (Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus) mehr als eine Milliarde Dollar um. 2015 übernahm der Pharmakonzern Merck das Unternehmen für knapp 9,5 Milliarden Dollar.

Cubicin ist ein Beispiel für den Trend, wieder im Arsenal der Natur zu suchen. Nach der erfolglosen Suche nach synthetischen Mitteln mit ähnlichen Eigenschaften sollen erneut die Gifte helfen, die Mikroorganismen gegeneinander einzusetzen. Die Forschung kehrt damit zu ihren Wurzeln zurück, als Penicillin den Sieg gegen Infektionen einläutete. So können Forscher ein weiteres Potenzial heben: Bakterien sind resistent gegen ihre eigenen Gifte. Schafft es ein Wirkstoff, sie zu überwinden, sprechen die Wissenschaftler von Resistenzbrechern.

Zu den vielversprechendsten Gruppen gehören Kombipräparate. Ein solches hat der Pharmakonzern AstraZeneca zusammen mit dem Unternehmen Actavis entwickelt. Sie kombinierten das neue Avibactam mit einem Cephalosporin, einem klassischen Breitbandantibiotikum. Avibactam hemmt das Enzym ß-Laktamase, das einige Antibiotika wirkungslos macht. Auch The Medicines Company aus den USA hat ein klassisches Mittel aus der Gruppe der Carbapeneme durch einen Resistenzbrecher verstärkt. Beide Präparate durchlaufen die letzten Tests vor der Marktreife.

Ein anderer Weg sind Naturstoffbibliotheken, in denen von Mikroorganismen produzierte Substanzen aufbewahrt und auf ihre Wirkung getestet werden. Doch 99 Prozent der winzigen Organismen ließen sich bislang weder einfangen noch im Labor kultivieren. Damit lag eine gigantische Quelle für mögliche neue Substanzen brach.Weltweit versuchen Forscher daher, die widerspenstigen Hoffnungsträger zu domestizieren. Lose Ling vom US-Unternehmen NovoBiotic Pharmaceuticals und ihrem Team, zu dem auch Tanja Schneider vom Deutschen Zentrum für Infektionsforschung in Bonn gehört, ist dies gelungen.

Ihre Studie im Fachmagazin "Nature" hat jüngst großes Aufsehen erregt: Die Forscher schafften es nicht nur, ein bislang unbeschriebenes Bakterium im Labor am Leben zu erhalten. Sie isolierten aus ihm auch ein Gift, das es offenbar mit resistenten Arten von Staphylococcus aureus, Escherichia coli und Mycobacterium tuberculosis aufnehmen kann. In Mausversuchen brachte der Teixobactin getaufte Wirkstoff den Zellwandbau der Mikroben zum Erliegen, indem er ein unerlässliches Fettmolekül blockierte. Der Mechanismus ist den Forschern zufolge ungewöhnlich, sodass die Ausbildung einer Resistenz dagegen vermutlich mehr als 30 Jahre dauern dürfte.

Bestätigt sich das, wäre es ein großer Erfolg im Kampf gegen die sogenannten gram-positiven Bakterien (siehe Kasten Seite 52), zu denen auch der berüchtigte Keim MRSA zählt. Doch der bereitet Medizinern wie Nierhaus und Alexander Friedrich, Leiter eines europaweiten Netzwerks gegen multiresistente Keime, gar nicht mehr die größte Sorge. "Gegen ihn sind mehrere Mittel auf dem Markt und weitere in der Zulassung", sagt Friedrich. Für weit gefährlicher halten beide Experten die schwieriger zu bekämpfenden gram-negativen Keime: Klebsiellen etwa, die in Bremen auf der Frühgeborenen-Station wüteten oder die aus Indien importierten Erreger. Gegen diese Keime hilft oft nur ein einziges Reserve-Antibiotikum. Schlägt auch das nicht an, beginnen Ärzte, die Stunden bis zum Tod zu zählen.

Mit großer Dringlichkeit forschen Wissenschaftler daher an Waffen gegen die gram-negativen Bakterien. Dabei bedienen sie sich auch der Strategien bakterientötender Viren, sogenannter Phagen. Beim Unternehmen Lysando in Liechtenstein etwa experimentieren Wissenschaftler mit synthetischen Artilysinen. Diese zersetzen die Schutzhülle beider Bakteriengruppen von außen, "bis sie förmlich platzen, weil die Zellwand dem Druck von innen nicht mehr standhält", erklärt der Firmengründer Markus Matuschka von Greiffenclau. Sie greifen kaum in den Bakterienstoffwechsel ein. "Das macht es ungleich schwerer für ihre Opfer, Resistenzen zu entwickeln", so der Geschäftsführer. Lysando hat kürzlich bei einzelnen Patienten begonnen, chronisch offene, also nicht heilende Wunden zu behandeln.

Überhaupt scheinen die innovativen Ansätze eher aus den kleinen Pharmaküchen zu stammen. Das Spezialgebiet der Biotech-Firma Pieris aus Freising etwa sind Antikaline. Die kleinen Eiweißstränge binden – wie Antikörper – an bestimmte Oberflächenmerkmale von Zellen, sind aber leichter herstellbar. Der große Vorteil von Artilysinen und Antikalinen: Sie lassen sich in beliebiger Form und damit spezifisch für einzelne Bakterienarten herstellen. Spezifität statt Breitbandkeule also – genau das, was Mediziner sich oft wünschen.

Müssen aber doch verschiedene Bakterien zugleich bekämpft werden, kommt eine weitere bestechende Eigenschaft der Antikaline zum Tragen: Sie lassen sich so aneinanderketten, dass "jedes Antikalin gegen ein anderes Ziel gerichtet ist", sagt Ulrich Moebius, wissenschaftlicher Leiter von Pieris. Wo früher viele Wirkstoffe nötig waren, tut es nun eine einzelne Substanz. Mit diesem Prinzip lassen sich einzelne Arten sogar noch vernichtender angreifen: Richten sich die verknüpften Antikaline gegen verschiedene Oberflächenmoleküle des Bakteriums, verringern sie seine Chance auf Resistenzbildung, weil es nun mehrere hilfreiche Mutationen braucht.

Das Antibiotika-Zeitalter scheint also doch noch nicht vor-bei zu sein – sondern in die nächste Runde zu gehen. Dennoch wäre es kurzsichtig, einfach nur auf neue Wirkstoffe zu ver-trauen. Ändert sich nichts am Umgang mit den Infektionen, dürften sie allzu schnell wieder stumpf werden. Denn das Resistenzproblem ist weitgehend hausgemacht. Nicht nur hat die Pharmaindustrie über Jahre die Suche nach neuen Antibiotika vernachlässigt. Hinzu kommen Ärzte, die sie zu freigiebig verordneten und so resistente Erreger züchteten. In Kliniken übertragen Pfleger die Bakterien von Patient zu Patient, weil Personal für die aufwendige Hygiene der kontaminierten Patienten fehlt oder es nicht ausreichend ausgebildet ist. Nicht zuletzt fördert der massenhafte Einsatz von Antibiotika in der Tiermast die Entstehung neuer resistenter Stämme – auch wenn noch unklar ist, wie gefährlich genau diese Stämme für den Menschen sind.

Experten fordern daher einen weit gezielteren Einsatz als bisher. "Was nützt das tollste Medikament, wenn ich nicht weiß, wie ich es optimal einsetzen kann?", fragt der Wissenschaftler Alexander Friedrich. Er plädiert für eine umfassende Strategie: Abschirmen, solange nicht bekannt ist, ob der Patient einen resistenten Keim trägt. Testen, welcher Keim und welche Art von Resistenz vorliegt. Schließlich die Behandlung mit möglichst spezifischen Mitteln, damit nicht auch andere Bakterienarten Auswege vor den tödlichen Wirkstoffen finden.

In den Niederlanden, wo Friedrich als Leiter des Instituts für Mikrobiologie und Krankenhaushygiene an der Uniklinik Groningen arbeitet, ist man diesen Weg in Sachen MRSA gegangen. Mit Erfolg. Nur 0,2 Prozent aller Patienten tragen den MRSA.

Die deutsche Realität sieht anders aus. Hier tragen zwei Prozent der Patienten, die in die Klinik kommen, den MRSA. Zudem wissen Ärzte und Schwestern oft nicht schnell genug, dass gefährlichen Keime ihre Patienten besiedeln, weil kein Labor in der Nähe ist, der ihnen die Informationen zeitnah übermittelt. Friedrich hat die Diskrepanz in Zahlen gefasst: Während ein Arzt für Mikrobiologie in den Niederlanden im Schnitt nur 500 Meter zurücklegt, um seine Patienten zu erreichen, liegen in Deutschland im Mittel 144 Kilometer zwischen ihnen.

"Weil sich nur fünf Prozent aller deutschen Krankenhäuser einen Facharzt für Mikrobiologie und Krankenhaushygiene leisten", klagt Friedrich. Für deutsche Verhältnisse arbeitet er unter luxuriösen Bedingungen. 24 Ärzte unterstützen ihn bei seinem Kampf gegen resistente Bakterien. "Jeder kennt die meisten seiner Patienten persönlich", sagt er. Friedrich ist mit seinem Team noch einen Schritt weiter gegangen. Sie untersuchten, in welchen Hochrisikoländern die Groninger Bevölkerung Urlaub macht. "Nun kooperieren wir mit Kliniken in Spanien, Griechenland oder Curaçao, um mögliche Antibiotika-Resistenzen zu erkennen, bevor die Urlauber aus den Regionen zurückkommen", sagt er.

Von derartigen Möglichkeiten kann sein deutscher Kollege Axel Nierhaus nur träumen. Seine Klinik verfügt zwar über ein Labor sowie die nötigen Fachmediziner. Ein Problem hat der Intensivmediziner dennoch: Bei ihm landen die Patienten oft erst, wenn es ihnen durch den Bakterienbefall schon lebensbedrohlich schlecht geht. Anders als in den Niederlanden setzt erst dann die systematische Suche nach dem Übeltäter ein. Sie dauert bis zu drei Tage, weil die Bakterien erst kultiviert und mit verschiedenen Antibiotika versetzt werden müssen, um zu erfahren, welche wirken. "Diese Tage aber können über Leben und Tod entscheiden", sagt Nierhaus.

Um die Patienten zu retten, seien Ärzte gezwungen, die "Maximalpackung" zu verordnen – also alles, was zur Verfügung steht. Die Konsequenz: Jede Therapie, auf die Bakterien nicht ansprechen, bereitet den Boden für neue Resistenzen. Denn bei jedem unnötig eingesetzten Antibiotikum bleiben ein paar Überlebenskünstler übrig, die ihre Immunität weitergeben. Der Teufelskreis beginnt von Neuem.

Brechen könnten ihn Schnelltests. Die Firma Curetis im schwäbischen Holzgerlingen etwa entwickelt seit sieben Jahren Nachweissysteme für Erreger. Erst gegen Entzündungen bei Hüft- oder Gelenkoperationen mit schweren Komplikationen, inzwischen auch gegen die gefürchteten Lungenentzündungen. "Ein Drittel aller Patienten, die wegen ihr im Krankenhaus liegen, erkranken an multiresistenten Erregern", sagt Oliver Schacht, Geschäftsführer bei Curetis.

Alle 18 bis 36 Monate aktualisiert Curetis sein System, um neue Resistenzen zu erfassen. Innerhalb von vier bis fünf Stunden wissen die Ärzte, mit welchem resistenten Keim sie es zu tun haben und wie sie ihn bekämpfen müssen. Doch trotz des Bedarfs an innovativen Schnelltests läuft die Nachfrage schleppend. Nur wenige deutsche Kliniken sind mit Systemen ausgestattet, die das Erbgut der Keime auf Resistenzen analysieren. Curetis hat weltweit etwa 60 Geräte im Einsatz. Sein Preis von immerhin 56000 Euro ist den Kliniken schlicht zu hoch.

Das könnte sich jedoch als Milchmädchenrechnung entpuppen. Am Beispiel MRSA hat Friedrich berechnet, welche Therapiekosten für eine den Niederlanden vergleichbare deutsche Region entstehen. "Gelingt es, die MRSA-Rate auf das niederländische Niveau zu reduzieren, ließen sich pro Jahr 150 MRSA-assoziierte Todesfälle, 1000 lebensgefährliche MRSA-Infektionen und 10.000 nicht lebensgefährliche MRSA-Infektionen vermeiden", sagt er. Das allein würde 120 Millionen Euro sparen. Würde man das auf andere Erreger extrapolieren, könnte sich laut Friedrich die Summe auf 1,5 Milliarden Euro pro Jahr addieren. Fast ein Klacks sind demgegenüber die jährlich 300 Millionen Euro, die in den Niederlanden in die medizinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene fließen. "Das lohnt sich auf jeden Fall", lautet sein Fazit. ()