Gen-Keime gegen Killer-Keime

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Matthew Wook Chang hat eine Akademie für Killer ins Leben gerufen. Einer von ihnen ist das verbreitete Darmbakterium Escherichia coli (kurz E.coli). Dessen Gene hat Chang so umprogrammiert, dass es zum Killer wird: Es kann krank machende Bakterien aufspüren und zerstören. Sein Hauptziel ist der schädliche Keim Pseudomonas aeruginosa, der Menschen mit schwachem Immunsystem befällt: Besonders in Krankenhäusern richtet er oft in den Lungen von Patienten mit der Erbkrankheit Mukoviszidose und im Darm frühgeborener Babys schwere Schäden an. Changs Killer leben vorerst nur im Darm von Versuchsmäusen. "Die Überlebensrate der Tiere hat sich signifikant erhöht", sagt Chang.

Der Biochemiker von der National University of Singapore gehört zu der wachsenden Zahl von Forschern, die im Dienst der Gesundheit am Erbgut des Mikrobioms herumschrauben – der riesigen Bakteriengemeinschaft in unserem Körper – und die Mikroorganismen mit neuen genetischen Schaltkreisen ausstatten. Die Erforschung dieses Ökosystems ist derzeit eines der spannendsten Wissenschaftsgebiete in der Biologie. Denn unsere Darmbewohner helfen nicht nur bei der Verdauung, sondern trainieren auch das Immunsystem, lenken unser Wachstum und schützen vor Krankheiten. Viele Forscher sind überzeugt, dass sich mit entsprechend manipulierten Varianten auch Infektionskrankheiten, Diabetes und Fettleibigkeit behandeln ließen.

Sie versuchen nicht zum ersten Mal, das Mikrobiom zu beeinflussen. Probiotische Joghurts etwa sollen angeblich nützliche Bakterien in den Körper bringen. Doch die Mikroben gehören nicht zur normalen Darmflora und bleiben nicht lange dort. Deshalb erfüllen probiotische Nahrungsmittel die Marketingversprechen oft nicht. Die sogenannte Stuhltransplantation, also die Weitergabe von Darmbakterien von gesunden Spendern an Kranke, hat sich dagegen vor allem bei der Bekämpfung des Krankenhauskeims Clostridium difficile als sehr effektiv erwiesen. Allerdings muss man die Spender sorgfältig auswählen, damit sie nicht zusätzlich schädliche Bakterien weitergeben. Und weil jede Stuhlspende anders zusammengesetzt ist, bereiten sie den Zulassungsbehörden ziemliche Kopfschmerzen.

Zeit also für neue Ansätze: Bakteriencocktails, die sowohl länger im Darm bleiben als auch sich standardisieren und vor allem kontrollieren lassen – so wie Changs smarte Mikroorganismen, die auf spezifische Krankheiten zugeschnitten sind. Daran arbeiten nicht nur hochrangige Universitäts-Laboratorien. Auch das Start-up Synlogic entwickelt synthetische Bakterien, um mit ihnen zwei seltene, aber üble Stoffwechselerkrankungen zu bekämpfen: Störungen des Harnstoff-Zyklus und die sogenannte Phenylketonurie. Im ersten Fall kann der Körper kein Ammoniak und im zweiten die Aminosäure Phenylalanin nicht abbauen. Beiden Problemen ist gemeinsam, dass der Darmstoffwechsel beeinträchtigt ist und zu einer gefährlich hohen Menge von giftigen Stoffen im Blut führt. Synlogics smarte Bakterien sind mit genetischen Schaltkreisen ausgestattet, die anspringen, sobald sie eine der Substanzen detektieren. Dann machen sie sie unschädlich.

Im nächsten Schritt will das Unternehmen mit den umprogrammierten Bakterien auch weiter verbreitete Leiden wie die chronisch-entzündliche Darmerkrankung Morbus Crohn angehen. "Wenn wir sonst von Gentherapien gegen Krankheiten sprechen, meinen wir üblicherweise Korrekturen in unseren eigenen Zellen", sagt Geschäftsführer José-Carlos Gutiérrez-Ramos. "Nun wollen wir Billionen von Zellen modifizieren, die mit in uns leben. Sie bilden praktisch einen weiteren Organismus in uns." Sein Unternehmen hat vor Kurzem eine Anschubfinanzierung von der Bill und Melinda Gates Stiftung in Höhe von 35 Millionen Dollar erhalten. 2016 sollen erste klinische Studien mit Menschen starten.

Um Bakterien auf die Pirsch schicken zu können, müssen sie in der Lage sein, bestimmte Umweltbedingungen wahrzunehmen. Jeff Tabor von der Rice University in Texas will dafür die schon vorhandenen Mikrobensensoren nutzen: etwa die Enzymfamilie der Histidinkinasen, die an der Außenseite der Bakterienzellmembran sitzen und verschiedene Moleküle binden. Im nächsten Schritt wollen Forscher dann die sensorischen Schaltkreise mit denen verdrahten, die eine Reaktion auslösen. Changs E.coli-Stamm zum Beispiel nimmt ein Molekül ins Visier, mit dem die Schadmikroben P. aeruginosa untereinander kommunizieren. Registrieren nun die E.coli-Killer diesen Stoff, schwimmen sie auf ihn zu und setzen zwei molekulare Waffen frei: ein Enzym, das größere P.-aeruginosa-Gemeinschaften in kleinere, verwundbare Gruppen aufspaltet, und ein Antibiotikum, das diese abtötet.

Auch Synlogic-Mitgründer James Collins vom Massachusetts Institute of Technology (MIT) stellt eine Bakterien-Einsatztruppe zusammen. Seine Lactococcus-lactis-Einheit (Milchsäurebakterien) erkennt Pathogene wie den Cholera-Erreger oder Salmonellen und tötet sie selektiv mit Antibiotika. Die Wirkstoffe werden nur dann freigesetzt, wenn sie auch gebraucht werden. Collins sieht seine Truppe daher auch "als eine Art prophylaktischen Wachposten", die etwa nach Katastrophen wie dem Cholera-Ausbruch auf Haiti 2010 zum Einsatz kommen und Epidemien schnell eindämmen könnten. Dafür müssten die bakterienhaltigen Medikamente allerdings frühzeitig eingenommen werden. Schutzbakterien schlucken könnte auch für Militärangehörige nützlich sein, um sie bei Einsätzen in fremden Ländern etwa vor Reisedurchfall zu bewahren. Der setzt viele Soldaten tagelang außer Gefecht und kostet die US-Streitkräfte viel Geld.

Die Einsatzmöglichkeiten für Bakterien-Patrouillen sind aber noch vielfältiger. Chang plant bereits Bakterien, die Nahrungsbausteine im Darm in Anti-Krebsmittel verwandeln. Michael Fischbach von der University of California in San Francisco wiederum tunt die Fähigkeit von Mikroben, um Botenstoffe herzustellen, die unsere Stimmung oder unser Verhalten steuern. "Wir wollen die natürlichen Fähigkeiten der Bakterien um mehrere Größenordnungen übertreffen", sagt Fischbach. Dazu muss allerdings bekannt sein, welche Bakterien am besten geeignet für die jeweilige Aufgabe sind. Chang und Collins setzen auf E.coli, weil es als Arbeitspferd der Molekularbiologie gut erforscht ist und viele Werkzeuge für seine genetische Manipulation existieren. Justin Sonnenburg von der kalifornischen Stanford University hält das Bakterium dagegen für schlecht geeignet, weil es im Darm im Vergleich zu anderen Bakterien in der Minderzahl ist.

Er und sein Team arbeiten daher mit Mikroben der Gattung Bacteroides, die in der westlichen Welt 30 bis 50 Prozent der Darmbewohner ausmachen. Allerdings ist es äußerst kompliziert, gut erforschte Schaltkreise wie in E.coli an andere Organismen anzupassen. Die Wissenschaftler mussten ganz von vorn anfangen. Aber ist es wirklich eine gute Idee, neue, synthetisch verbesserte Organismen im menschlichen Darm anzusiedeln? Schließlich sind noch viele Fragen offen: Wie etwa unterscheidet man zwischen gesunden und ungesunden Bakteriengemeinschaften? Und wie beeinflussen sich die verschiedenen Mikroben gegenseitig? Bislang ist es schwer vorherzusehen, ob die neuen Bakterien sich problemlos eingliedern oder selbst zum Problem werden.

Deshalb plädiert Synlogic-Mitgründer Collins für eine zeitlich begrenzte Verabreichung der smarten Mikroben, obwohl er chronische Krankheiten bekämpfen will, die eigentlich dauerhaft therapiert werden müssten. Man solle sie täglich neu geben müssen. "Wir wollen schließlich die Erkrankungen nicht verschlimmern", sagt er. Fischbach dagegen hält genau das Gegenteil für sinnvoll. Bei der chronischen Darmentzündung Morbus Crohn müssten die Bakterien die Möglichkeit haben, längerfristig einen Platz im Darm einnehmen zu können. "Es ist wie ein Münzwurf, ob die neue Gemeinschaft besser oder schlechter sein wird als die zuvor", gibt der Forscher zu. "Aber das wäre es mir wert, wenn ich wüsste, dass es mir nutzen könnte."

Um die Bedenken zu zerstreuen, werden die Bioingenieure Sicherheitsfunktionen einbauen müssen. Das Mindeste ist, Stämme zu verwenden, die keine offensichtlich krank machenden Gene besitzen, oder solche, die Antibiotika-Resistenzen auslösen. Zudem sollte im Problemfall ein Abbruch der Therapie möglich sein. Dazu wären Notausschalter wichtig, die auf bestimmte Reize reagieren und eine Art Selbstzerstörungsmechanismus bei den Bakterien auslösen. Oder es ließe sich programmieren, dass die Mikroben von bestimmten Nährstoffen abhängig sind, ohne die sie zugrunde gehen.

Pamela Silver von der Harvard Medical School setzt auf eine noch ambitioniertere Strategie: Sie plant, bis zu fünf Bakterienstämme so zu verändern, dass sie nur im Team arbeiten können. "Dadurch lassen sie sich hervorragend kontrollieren, was viel besser ist, als nur einen Notausschalter einzubauen", sagt die Forscherin. "Wenn die Bakterien voneinander abhängig sind, werden sie vom Körper schnell entfernt, sobald eine Fraktion mutiert oder stirbt."

Solche Maßnahmen werden entscheidend für die Zulassung sein. Die Behörden müssen dabei nicht nur die Patienten vor Schaden schützen, sondern auch die Umwelt. Wissenschaftler werden auch belegen müssen, dass die Bakterien beherrschbar sind, nachdem sie den Körper verlassen haben. Denn dann können sie zum Beispiel in die Wasserversorgung gelangen und möglicherweise Gesunde gefährden. Bernat Olle vom Bostoner Start-up Vedanta Biosciences bringt es auf den Punkt: "Wir werden beweisen müssen, dass die Keimkiller jederzeit selbst gekillt werden können." (bsc)