Drei-Eltern-Technik könnte Babys mit erhöhtem Krankheitsrisiko hervorbringen
(Bild: Rita, gemeinfrei)
Um der Vererbung von mitochondrialen Erkrankungen vorzubeugen, wurde eine Therapie mit Spender-DNA entwickelt. Doch sie funktioniert möglicherweise nicht immer.
2016 machte ein in den USA geborenes Baby weltweit Schlagzeilen. Es war als erstes mit einem umstrittenen Verfahren gezeugt worden, das ihm nominell drei genetische Elternteile gab: Der kleine Junge hatte den größten Teil seiner DNA von seiner Mutter und seinem Vater geerbt, aber auch eine winzige Menge von einer dritten Person gespendet bekommen.
Der größte Teil der DNA befindet sich in den Zellkernen. Die kleine Spender-DNA aber befand sich in den Mitochondrien des Babys, jenen Zellorganellen, die Energie für die Zellen bereitstellen. Kinder erben die mitochondriale DNA (mtDNA) ausschließlich von ihren Müttern. Die Mutter des 2016 geborenen Jungen trug in ihren Energiefabriken allerdings fehlerhafte Gene für eine tödliche Krankheit. Damit das Kind diese nicht erbt, wurden die Mitochondrien seiner Mutter gegen gespendete Mitochondrien von einer gesunden Spenderin getauscht. So kam er zu einem dritten genetischen Elternteil. Die Strategie schien zu funktionieren, der Kleine kam gesund zur Welt.
Inzwischen bieten Kliniken in anderen Ländern, darunter das Vereinigte Königreich, Griechenland und die Ukraine, die mitochondriale Ersatztherapie an (kurz MRT, für mitochondrial replacement therapy). In Australien wurde sie im vergangenen Jahr legalisiert [1]. Inzwischen wird MRT nicht mehr nur zur Vermeidung von Krankheiten eingesetzt, sondern auch bei ungeklärter Unfruchtbarkeit, wo ein nachteiliger Proteinmix im Zellplasma der Eizellen als Ursache vermutet wird. Da bei der MRT im Grunde nicht nur die Mitochodrien der mütterlichen Eizelle ausgetauscht werden, sondern das gesamte Zellplasma, hoffen die Ärzte, dass die Methode die Befruchtungschancen erhöht.
Überaschende Entwicklung bei den MRT-Babys
Aber das Verfahren ist offenbar nicht immer erfolgreich. MIT Technology Review sind zwei Fälle bekannt, in denen es bei MRT-Babys zu einer sogenannten Reversion kam. Das bedeutet, dass sie plötzlich relativ viele mitochondrialen Gene ihrer biologischen Mutter aufweisen, die eigentlich nicht in diesen Mengen da sein dürften. Statt weniger als ein Prozent betrug der Anteil bei den beiden Embryonen 50 sowie 72 Prozent.
Glücklicherweise wurden beide Kinder im Zuge einer künstlichen Befruchtung geboren, ihre Mütter besaßen also keine Gene für mitochondriale Erkrankungen. Wissenschaftler gehen jedoch davon aus, dass etwa eines von fünf Babys, die mit Hilfe der Drei-Eltern-Technik geboren werden, einen hohen Anteil an den mitochondrialen Genen ihrer Mütter erben könnte. Würde das bei Babys passieren, deren Mütter krankheitsverursachende Mutationen haben, könnten die Kinder am Ende trotzdem an den potenziell tödlichen Leiden erkranken.
Die Ergebnisse veranlassen einige Kliniken, den Einsatz der Technologie bei mitochondrialen Erkrankungen zu überdenken, zumindest solange sie nicht verstehen, warum die Reversion stattfindet. "Diese mitochondrialen Krankheiten haben verheerende Folgen", sagt Björn Heindryckx von der Universität Gent in Belgien, der die Behandlung seit Jahren erforscht. "Wir sollten damit nicht weitermachen." Der Kiewer Embryologe Pavlo Mazur, der einen der Fälle aus erster Hand kennt, sekundiert: "Es ist gefährlich, dieses Verfahren [für mitochondriale Erkrankungen] anzubieten."
Drei-Eltern-Technik, um Krankheiten zu vermeiden
Mitochondriale Krankheiten sind selten und betreffen in den USA etwa einen von 4.300 Menschen. In Deutschland liegt die Rate bei 1 zu 5.000. Die Forschung versucht noch herauszufinden, wie viele davon direkt durch Mutationen in der mtDNA verursacht werden. Sie können jedoch schwerwiegende Folgen haben, darunter Blindheit, Anämie, Herzprobleme und Taubheit. Einige sind sogar tödlich.
Um dies zu vermeiden, wurden zwei mitochondriale Ersatztherapien entwickelt. Bei der ersten Methode werden die Kerne von zwei Eizellen, eine von der zukünftigen Mutter und eine von einer gesunden Spenderin, entnommen. Dann wird der Kern der mütterlichen Eizelle mit der mütterlichen DNA in die – bereits entkernte – Eizelle der Spenderin eingesetzt, die noch das Zytoplasma mit den Mitochondrien enthält. Die so entstandene kombinierte Eizelle wird dann mit Spermien des Vaters befruchtet. Bei der zweiten Variante wird je eine Eizelle von Mutter und Spenderin befruchtet und erst danach der Kerntausch vollzogen.
Niemand weiß genau, wie viele Babys durch MRT zur Welt gekommen sind. Mehrere Kliniken haben eine Handvoll Fälle beschrieben, hauptsächlich auf Konferenzen. 2017 startete eine offizielle Studie am Newcastle Fertility Centre [14] in Großbritannien. Seitdem hat die Klinik die behördliche Genehmigung für MRT bei 30 Paaren erhalten, bei denen das Risiko besteht, dass sie eine mitochondriale Krankheit an ihre Kinder weitergeben. Das zeigen veröffentlichte Protokolle des Zulassungsausschusses der britischen Aufsichtsbehörde Human Fertilisation & Embryology Authority (HFEA) [15]. Das Team in Newcastle hält sich jedoch mit Informationen über die Studie sehr bedeckt und vermeidet es, die Ergebnisse mit anderen Forschern auf diesem Gebiet zu teilen.
Schwieriger Transfer der Kern-DNA
Natürlich haben auch andere Teams versucht, herauszufinden, ob die Behandlung bei Unfruchtbarkeit funktioniert. Darunter auch der Reproduktionsbiologe Dagan Wells von der Universität Oxford. Er will außerdem überprüfen, wie sicher das Verfahren ist. Seine Ergebnisse aus Zellkulturversuchen im Labor und an Affen deuten darauf hin, dass die MRT möglicherweise nicht immer mitochondriale Krankheiten verhindern kann. Sollte dies auch bei Menschen der Fall sein, könnte es schwerwiegende Folgen haben.
Kein mütterliches Plasma erlaubt
Bei der Entnahme und Übertragung der Kern-DNA ist es schwierig, keinerlei mütterliches Zytoplasma – inklusive der Mitochondrien und deren DNA – mitzutransferieren. Embryologen ist es gelungen, diese Verschleppung auf weniger als ein Prozent der gesamten mtDNA des Embryos zu begrenzen. "Normalerweise sollte dieses eine Prozent kein Grund zur Sorge sein, denn die anderen 99 Prozent sind gesund", sagt der Embryobiologe Shoukhrat Mitalipov von der Oregon Health & Science University, der mit Wells zusammenarbeitet.
Forschungen von Mitalipov und anderen haben jedoch gezeigt, dass aus weniger als einem Prozent im Laufe der Zeit deutlich mehr werden kann. Dieses Phänomen meinen die Wissenschaftler mit Reversion. Wird der Prozentsatz der fehlerhaften mtDNA zu hoch, könnte das Kind erkranken.
Um herauszufinden, ob dies auch bei Menschen der Fall sein könnte, führten Wells, Mitalipov und ihre Kollegen die MRT bei 25 heterosexuellen Paaren mit cisgender Partnern durch. Sie alle hatten zwischen drei und elf gescheiterte künstliche Befruchtungszyklen hinter sich (IVF, in-vitro Fertilisation). Bei allen Frauen war Unfruchtbarkeit diagnostiziert worden, und keine war jemals schwanger.
Untersuchungen bei künstlichen Befruchtungen
Da die MRT in den USA verboten ist und die Klinik in Newcastle die einzige Klinik ist, die im Vereinigten Königreich dafür zugelassen ist, wurden die Behandlungen in einer griechischen Klinik durchgeführt. Zunächst unterzogen sich die Frauen einem Standard-IVF-Verfahren, bei dem die Ärzte viele Eizellen entnahmen. Die Kern-DNA dieser Eizellen wurde dann entfernt und in Eizellen einer fruchtbaren Spenderin eingesetzt, deren eigene Kerne bereits entfernt worden waren. Die so entstandenen Eizellen wurden dann mit den Spermien des männlichen Partners befruchtet.
Das Team verwendete insgesamt 122 mütterliche Eizellen und 122 Spendereizellen und erzeugte 85 Embryonen mit Spender-mtDNA. Sobald sich diese zu entwickeln begannen, entnahmen die Wissenschaftler ihnen einige Zellen, um ihre mitochondriale DNA zu untersuchen. Bei allen Embryonen stammte die überwiegende Mehrheit der mtDNA von der Spenderin und weniger als ein Prozent von der unfruchtbaren Frau. Von vierundzwanzig gesund aussehenden Embryonen wurden 19 in die Gebärmutter der Frauen übertragen. Es kam zu sieben Schwangerschaften. Eine Frau erlitt nach neun Wochen eine Fehlgeburt, aber bei den anderen sechs Schwangerschaften wurden 2019 und 2020 gesunde Babys geboren.
Die Forschenden setzten die Prüfung des mitochondrialen DNA-Anteils auch nach der Geburt fort und untersuchte DNA-Proben aus Abstrichen von den Wangen der Babys sowie aus ihrem Urin, der Nabelschnurblut und anderen Blutproben. Bei fünf der Babys ist der Anteil der mtDNA ihrer Mutter mit weniger als einem Prozent niedrig geblieben. Doch bei einem der Kinder ist etwas Seltsames passiert. Nach der Geburt betrug der mütterliche mtDNA-Anteil zwischen 30 und 60 Prozent [16]. "Das ist fast 50:50, ein enormer Unterschied", sagt Wells. Die Ergebnisse wurden im Februar in der Fachzeitschrift Fertility and Sterility veröffentlicht.
"Nicht nur bei Affen, sondern auch bei Menschen"
"Wir hatten gehofft, dass wir bei den Babys keine Reversion sehen würden", sagt Mitalipov. "Jetzt haben wir Daten, die zeigen, dass dies doch der Fall ist – also nicht nur bei Affen, sondern auch bei Menschen." Laut Matthew Prior, dem Abteilungsleiter des Fruchtbarkeitszentrums in Newcastle hat sein Team bei keinem der nach einer MRT geborenen Babys eine Reversion festgestellt. Allerdings wollte er auch nicht bestätigen, ob dort überhaupt MRT-Babys geboren wurden.
Neben diesem ersten veröffentlichten Artikel berichtete Pavlo Mazur, der damals als Embryologe an der Nadiya-Klinik in Kiew arbeitete, 2020 auf einer Online-Konferenz von einem kleinen Jungen, der ebenfalls eine Reversion gezeigt hatte [17]. Das Baby war eines von zehn, die im Rahmen eines Pilotversuchs mit MRT zur Behandlung von Unfruchtbarkeit geboren wurden, so Mazur.
Das 2019 geborene Baby war das zweite Kind einer Frau, die sich bereits zweimal einer MRT unterzogen hatte. Ihr erstes Kind, ein 2017 geborenes Mädchen, wies laut Mazur keine Reversion auf. ihr Anteil an mtDNA von der Mutter blieb weniger als ein Prozent. Aber obwohl dasselbe Team Eizellen derselben Frau verwendete und dasselbe Verfahren in derselben Klinik durchführte, wurde ihr kleiner Bruder mit rund 72 Prozent an mtDNA von seiner Mutter geboren.
Unklar, wie viele Babys betroffen sein könnten
Da die Eltern auch hier keine krankheitsverursachenden Gene in ihren Mitochondrien trugen, sollte es diesen Babys gut gehen, sagt Wells. "Wenn diese Familie [aber mtDNA-Mutationen] trüge, wäre das sehr besorgniserregend. 60 Prozent ist hoch, es könnte Krankheiten verursachen."
Risiko einer Erkrankung
Wells glaubt, dass eine Vorhersage schwierig ist, wie viele Babys von der Reversion betroffen sein könnten. Wenn sein Team weitere 100 MRT-Runden durchführt, könnte es sein, dass sie keinen weiteren Fall sehen. Es könnten aber auch 90 sein. "Die Stichprobengröße ist wirklich zu klein, um etwas über die Häufigkeit dieses Phänomens zu sagen", erklärt er.
Mitalipov dagegen geht auf der Grundlage der aktuellen Studie und seiner früheren Arbeiten an Zellen und Affen davon aus, dass nach einer MRT ein Rückfallrisiko von etwa 20 Prozent besteht. Mit anderen Worten: Wenn die MRT eingesetzt wird, um die Weitergabe von krankheitsverursachender mtDNA zu vermeiden, besteht eine Chance von eins zu fünf, dass das Baby trotzdem potenziell gefährliche Mengen dieser mtDNA erbt. "Das ist nicht sehr selten", sagt er.
Die Frage ist, ob dieses Risiko akzeptabel ist. Bei unfruchtbaren Paaren, bei denen keine mitochondrialen Krankheiten in der Vergangenheit aufgetreten sind, scheint das Einsatzrisiko dieser Technologie gering zu sein. Beim MRT-Einsatz zur Vorbeugung mitochondrialer Erkrankungen könnten jedoch Babys erzeugt werden, die schwer krank werden. Trotzdem könnte ein Risiko von 20 Prozent für manche Paare akzeptabel sein, sagt Prior vom Fruchtbarkeitszentrum in Newcastle. Die Ergebnisse änderten nichts an seiner Studie, sie werde wie geplant fortgesetzt. "Natürlich werden wir diese Ergebnisse weiter verfolgen und zu gegebener Zeit unsere eigenen Ergebnisse veröffentlichen", sagt er.
MRT, Eizellspende oder Adoption
Heidi Mertes zufolge, die als Medizinethikerin an der Universität Gent arbeitet, ist es wichtig, darüber nachzudenken, was potenzielle Eltern tun würden, wenn die Technologie nicht verfügbar wäre. Wenn sie sich trotzdem um ein Baby bemühen würden, ist eine 80-prozentige Verringerung des Risikos, krankheitsverursachende mtDNA weiterzugeben, vielleicht akzeptabel. Wenn sie aber stattdessen eine Eizellspende oder die Adoption eines Kindes in Betracht ziehen würden, "dann sind das bessere Alternativen", sagt sie.
Für Joanna Poulton, Mitochondriengenetikerin an der Universität Oxford, ist das 20-prozentige Reversionsrisiko "sehr besorgniserregend", da es eine viel größere Wirkung haben könnte. "Es gibt Mutationen, bei denen schon recht niedrige Werte Probleme verursachen können", sagt sie. Bei einigen Krankheiten kann das bereits bei nur 15 Prozent der Fall sein.
Erschwerend kommt hinzu, dass mtDNA unübersichtlich ist. Verschiedene Organe einer Person können unterschiedlich viele Mutationen aufweisen. Manche Menschen haben eine Mischung aus verschiedenen mtDNA und können mit ihren Eizellen entweder krankmachende oder gesunde Gene weitergeben. Ein Baby mit einem geringen Anteil an fehlerhafter mtDNA im Blut kann dennoch hohe Werte im Gehirn oder in den Muskeln haben. Dies wurde auch bei den Affen beobachtet, die durch MRT geboren wurden, sagt Mitalipov. Bei einem einzigen Tier, so Mitalipov, könnte der Anteil der schlechter mtDNA "90 Prozent in der Leber und vielleicht null Prozent im Blut" betragen.
Erschwerend kommt hinzu, dass sich diese Werte im Laufe der Zeit ändern können. "Viele dieser Mutationen nehmen im Laufe des Lebens zu. Daher treten die Symptome erst viel später auf", sagt Heindryckx. Einige mitochondriale Krankheiten machen sich zum Beispiel erst im Jugendalter bemerkbar. All das macht Vorhersagen darüber, wie viele Babys ein Risiko für eine schwere Erkrankung haben könnten, sehr schwierig.
Welcher Embryo wird eingepflanzt?
Das Ergebnis hat auch Auswirkungen auf eine andere, bereits etablierte Methode zur Vorbeugung mitochondrialer Erkrankungen bei Säuglingen. Bevor die MRT entwickelt wurde, verwendeten Kliniken eine Technik namens Präimplantationsdiagnostik (PGT), um Embryonen auf Krankheiten zu untersuchen [18]. Dabei werden den durch IVF erzeugten Embryonen einige Zellen entnommen und auf krankheitsverursachende Mutationen untersucht. Potenzielle Eltern haben so die Möglichkeit, die Einpflanzung von Embryonen zu vermeiden, die einen hohen Anteil an fehlerhafter mtDNA aufweisen.
Die Gesundheit der Babys nachverfolgen
Die aktuellen Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass der PGT möglicherweise nicht immer funktioniert. Wenn sich die mtDNA-Konzentrationen im Laufe der Entwicklung eines Embryos oder Fötus verändern können, besteht immer noch die Möglichkeit, dass das Baby mit einer Krankheit geboren wird. "Wir wissen es nicht", sagt Heindryckx. Sein Zentrum ist eines von vielen, die PGT bei Paaren mit mitochondrialer Erkrankung durchgeführt haben, aber die daraus resultierenden Kinder nicht weiterverfolgt haben, sagt er. "Das ist ein Weckruf für uns, mehr zu tun."
MIT Technology Review ist ein Fall bekannt, in dem es nicht funktioniert zu haben scheint [19]. Ein Baby, bei dem der PGT ergeben hatte, dass er etwa zwölf Prozent "schlechte" mtDNA von der Mutter aufwies, zeigte bei seiner Geburt einen fast fünfmal so großen Anteil von etwa 50 Prozent. Das Kind wies eine Fülle von Symptomen auf, darunter eine atypische Gehirnentwicklung, Verhaltensstörungen und Anzeichen für eine Hirnblutung.
Nur eine kleine Anzahl von Babys wurde nach der Anwendung des PGT zum Screening auf mitochondriale Erkrankungen geboren, so dass es auch hier schwierig ist, Schlussfolgerungen zu ziehen. Das französische Zentrum, das bei der Behandlung Pionierarbeit geleistet hat und sie seit 2006 anbietet, berichtete kürzlich, dass nur 29 Babys auf diese Weise geboren wurden, sagt Heindryckx. In seinem eigenen Zentrum wurden in den letzten zehn Jahren nur vier oder fünf Babys auf diese Weise geboren. Und wie bei der MRT-Reversion besteht auch hier die Möglichkeit, dass Babys, die bei der Geburt frei von Krankheiten sind, mit zunehmendem Alter krank werden. Heindryckx hält das für alarmierend. "Wir sollten auch die Babys nachverfolgen, die nach PGT geboren wurden, denn es könnte sein, dass diese Reversion auch dort auftritt."
Eine gefährliche Option?
Was bedeutet das für die MRT in der Zwischenzeit? Während das Team in Newcastle plant, seine Studie fortzusetzen, warnen andere, dass MRT bei mitochondrialen Erkrankungen zumindest vorläufig nicht weiter eingesetzt werden sollte. Stattdessen sollte das Verfahren bei Menschen erprobt werden, die nicht an diesen Erkrankungen leiden, beispielsweise bei Unfruchtbarkeit.
Mazur selbst lehnt den Einsatz von MRT bei mitochondrialen Erkrankungen ab. Und Heindryckx sagt, das Risiko sei ihm zu hoch. Bei einem 20-prozentigen Rückfallrisiko würde ihm die Ethikkommission seiner Einrichtung auf keinen Fall erlauben, MRT bei mitochondrialen Erkrankungen einzusetzen.
Experimentelle Behandlungen wie MRT tragen auch dazu bei, die Idee zu verstärken, dass es für Eltern sehr wichtig ist, eine genetische Verbindung zu ihren Kindern zu haben, sagt Medizinethikerin Mertes. "Wäre es nicht klüger zu hinterfragen, ob diese genetische Verbindung so wichtig ist, wenn der Preis, den man dafür zahlen muss, ein Gesundheitsrisiko für sein Kind ist?" Eltern können alle mit der MRT verbundenen Risiken vermeiden, indem sie sich dafür entscheiden, eine gespendete Eizelle anstelle ihrer eigenen zu verwenden, oder indem sie ein Kind adoptieren.
Aufklärung über reales Risiko
In der Zwischenzeit müssen die Kliniken, die MRT anbieten, ihre Informationen aktualisieren, "damit die Menschen wissen, dass es sich um ein sehr reales Risiko handelt, das sie eingehen", sagt Mertes. Gemeinsam mit Prior ist sie auch der Meinung, dass die Behandlung auf diejenigen beschränkt werden sollte, die sie tatsächlich brauchen oder zumindest darauf bestehen, dass sie eine genetische Verbindung zu ihren Kindern haben wollen.
Mitalipov ist indes zuversichtlich, dass Wissenschaftler wie er irgendwann eine Lösung für die mitochondriale Reversion finden werden: "Wir müssen nur herausfinden, warum das passiert. Geben Sie uns einfach Zeit."
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[13] https://www.heise.de/hintergrund/Drei-HIV-positive-Menschen-erhielten-einen-Heilversuch-per-CRISPR-9348552.html
[14] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04113447
[15] https://www.hfea.gov.uk/
[16] https://www.fertstert.org/article/S0015-0282(23)00136-X/pdf
[17] https://ivfmeeting.com/products/reboot-cytoplasmic-manipulation-for-ivf-failure
[18] https://www.heise.de/hintergrund/Reproduktionsmedizin-Die-Designer-Babys-kommen-4629736.html
[19] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4349563/
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